·D1神经元就像“油门”，而D2神经元就像“刹车”，研究团队进行了大胆设想：是否可以通过特异性调控作为运动“油门”的D1神经元所在的神经环路，从而干预帕金森病？

中国科学院深圳先进技术研究院路中华、戴辑、鲍进团队。图片来源：中国科学院深圳先进技术研究院

北京时间11月2日晚23时，中国科学院深圳先进技术研究院路中华、戴辑、鲍进团队在《细胞》（Cell）杂志发表最新研究，他们提出了一种用于治疗帕金森病（PD）的新型神经调控技术。

在前期非人灵长类动物上的实验表明，该疗法在不影响大脑其他神经环路的情况下，对帕金森病累及的关键神经环路进行精准靶向干预，为帕金森病临床治疗提供了潜在的全新策略。

研究团队介绍，当前，医学界对于帕金森病的确切病因和发病机制并不明确。过往的研究表明，影响帕金森病有两条关键神经环路，分别是“直接通路”和“间接通路”，两条环路各有一类关键的神经元，即促进运动的D1中棘神经元，和抑制运动的D2中棘神经元，研究团队瞄准了D1神经元。

“D1神经元就像‘油门’，而D2神经元就像‘刹车’，当车子想要启动时，‘油门’踩不动，‘刹车’松不开，车身就会不停的颤，自然就启动不了了，帕金森病人亦是如此。”论文通讯作者、深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所（以下简称“深圳先进院脑所”）研究员路中华解释道，正是由于中脑黑质脑区的多巴胺神经元大量死亡，不能精准调控D1和D2神经元，使得D1神经元的运动促进作用降低，而D2神经元的抑制运动作用增强，导致其所在的两条关键神经环路活动失调，进而产生一系列运动障碍症状。

对此，研究团队进行了大胆设想：是否可以通过特异性调控作为运动“油门”的D1神经元所在的神经环路，从而干预帕金森病？

研究团队提出了一种全新的帕金森病神经调控技术，即向大脑的黑质脑区递送可高效感染神经元轴突的逆向AAV病毒，用以标记上游纹状体D1神经元的轴突，而纹状体D2神经元的轴突远在苍白球，因此在结构上杜绝了被标记的可能。随后，用化学遗传学手段对D1神经元所在的“直接通路”进行精准活动调控，从而实现对帕金森症运动症状的靶向干预。

但大脑的神经网络中，存在着近千亿个神经元，想要特异性调控D1神经元，且不影响其他神经元功能，并起到治疗帕金森病的治疗功效，并非易事。“以往的研究表明，想要特异性调控D1神经元的功能，并起到治疗帕金森病运动症状的功效，需要对D1神经元进行遗传改造和操控，这是完全无法在灵长类动物和人脑中实施的。”论文共同通讯作者、深圳先进院脑所研究员鲍进说。

自2017年开始，团队开展了大量的实验和多轮筛选，最终获得了可适配新策略的三个关键组件：高效且特异性逆向标记D1神经元的AAV病毒衣壳、中棘神经元强效启动子、以及与系统给药匹配的化学遗传学元件。这三个关键组件组成的新型神经调控工具，可特异性调控D1神经元所在的直接通路，并恢复帕金森病中受损的运动功能。

论文共同通讯作者、深圳先进院脑所副研究员戴辑博士表示：“我们将这一技术进行了动物验证实验，发现该方法不仅在帕金森小鼠模型中验证有效，更在非人灵长类的帕金森猕猴模型中同样有效，该方法显著降低了帕金森动物模型的几乎所有核心运动症状。”

据悉，在当前的帕金森病临床治疗中，几乎所有帕金森病人在早期都会采取服用左旋多巴为治疗方式，然而，大约有30%的病人在服用2-3年后，会出现异动症为代表的副作用，表现为肢体或面部不自主动作、舞蹈样的运动、肌肉扭曲或抽搐等。5年后则会超过50%，对于晚期患者，左旋多巴则难以起到治疗效果。

“令人振奋的是，对比现有的左旋多巴药物治疗，新技术表现出了三个独有优势：第一，新型神经调控疗法起效更快；第二，单次给药后药效维持至少24小时，而左旋多巴通常药效不超过6小时；第三，在长期持续给药（超过8个月）后药效稳定，且不会引发服用左旋多巴后常见的副作用。”路中华在描述这一新型神经调控技术的疗效时说道。

美国国家医学科学院院士、美国国家精神卫生研究所前所长、著名神经疾病学家Steven Hyman（史蒂芬·海曼）教授评论：“这项研究迈出了以精准靶向可控的化学遗传学技术治疗帕金森病的重要一步。”