作者|刘圣超

编辑| 凯霞

从2021年开始，大语言和多模态的结合席卷了机器学习科研界。

最近随着大模型、多模态的应用，一个很自然的想法就是我们是否也可以将这些技术用到药物发现上？并且这些自然语言的文本描述，是否对于药物发现这个有挑战性的问题带来新的视角？答案是肯定并且乐观的。

近日，加拿大蒙特利尔学习算法研究院（Mila）、NVIDIA Research、伊利诺伊大学厄巴纳－香槟分校（UIUC）、普林斯顿大学和加州理工学院的研究团队，通过对比学习策略共同学习分子的化学结构和文本描述，提出了一种多模态分子结构-文本模型 MoleculeSTM。

该研究以为题《Multi-modal molecule structure–text model for text-based retrieval and editing》为题，于 2023 年 12 月 18 日发表在《Nature Machine Intelligence》上。

其中刘圣超博士是第一作者，NVIDIA Research 的 Anima Anandkumar 教授为通讯作者。聂维梨、王程鹏、卢家睿、乔卓然、刘玲、唐建和肖超玮为共同作者。

该项目是刘圣超博士在2022年3月加入 NVIDIA Research之后，在聂维梨老师、唐建老师、肖超玮老师和 Anima Anandkumar 老师的指导下进行的。

刘圣超博士表示：「我们的动机就是对LLM和药物发现进行初步的探索，并最终提出了MoleculeSTM。」

用于对接的文本引导分子编辑。

MoleculeSTM的核心思路非常简单直接：分子的描述有内部化学结构(internal chemical structure)和外部功能描述(external textual descriptions)两大类，而我们这里利用了contrastive pretraining的思路，将两种类型的信息进行alignment联系。如下图。

图示：MoleculeSTM的流程图。

而MoleculeSTM的这个alignment有一个非常好的性质：当有一些任务在化学空间比较难以解决的时候，我们可以将其transfer到自然语言（natural language）空间。而且自然语言的任务会相对更容易解决，由于它的特性。并且基于此我们设计了种类丰富的下游任务来验证其有效性。下面我们围绕几个insight详细讨论。

自然语言和大语言模型的特性

这个是我们在MoleculeSTM中首先提出的问题。在MoleculeSTM中，我们是利用了自然语言的open vocabulary和compositionality特性：

Open vocabulary的意思是我们可以把现在人类知识都用自然语言表示，所以对于将来新出现的知识，也能用现有的语言进行归纳和总结。比如出现某种新的蛋白质，我们希望可以对它的功能进行自然语言描述。Compositionality的意思是在自然语言中，一个复杂的概念可以用几个简单的概念进行联合表述。这个对于类似多属性编辑的任务有很大的帮助：在化学空间要编辑分子同时符合多个特性非常困难，但是我们可以非常简单地用自然语言表达出来多种特性。

特性引出的任务设计

现有的language-image task可以认为是艺术相关的任务(比如生成图片、文字)，也就是说它们的结果是可以多样和不确定。但是科学发现是科学问题，通常有着比较明确的结果，比如生成有某个功效的小分子。这个在任务的设计上带来了更大的挑战。

在MoleculeSTM中 (Appendix B)，我们提出了两个准则：

首先我们考虑的任务是能够进行计算模拟得到结果。将来会考虑能够有wet-lab验证的结果，但这并不在目前这个工作的考量范畴内。其次我们只考虑有着模糊性结果的问题。具体例子比如让某个分子的水溶性或者穿透性变强。而有一些问题有明确结果，比如在分子的某一个位置加入某一个官能团，我们认为这类任务对于药物、化学专家来说更加简单直接。所以它可以将来当作某一个proof-of-concept任务，但是并不会成为主要的任务目标。

由此我们设计了三个大类任务：

Zero-shot 结构文本检索；Zero-shot 基于文本的分子编辑；分子性质预测。

接下来我们会重点介绍一下第二个任务。

分子编辑的定性结果

这个任务就是同时输入一个分子和自然语言描述(比如额外的属性)，然后希望能够输出复合语言文本描述的新的分子。这就是文本编辑优化（text-guided lead optimization）。

具体的方法就是利用已经训练好的分子生成模型和我们预训练好的MoleculeSTM，通过学习二者的潜在空间（latent space）的alignment，从而进行 latent space interpolation，再经过解码生成目标分子。流程示意图如下。

图示：zero-shot text-guided molecule editing 两阶段流程示意图。

这里我们展示了几组分子编辑的定性结果(其余下游任务的结果细节可以参考原论文)。主要我们考虑四类分子编辑任务：

单一属性编辑：对单一属性进行编辑，比如水溶性、穿透性、氢键施主与受主个数。复合属性编辑：同时对多个属性进行编辑，比如水溶性和氢键施主个数。药物相似性编辑：(Appendix D.5)是让输入分子与目标分子药物长得更加接近。专利药物的邻居搜索：对于已经申请到专利的药物，往往会把中间过程的药物一起报道。我们这里就是那中间药物配合自然语言描述，看是否能够生成最终的目标药物。binding affinity编辑：我们选择几个ChEMBL assay作为靶点，目标是让输入分子和靶点有更高的结合亲和力。

图示：zero-shot text-guided molecule editing 结果展示。

更有意思的是最后一类任务，我们发现MoleculeSTM的确能够在紧紧依靠对于靶蛋白的文字描述，而进行配体的配体 先导化合物优化。（注：这里的蛋白质结构信息都是在evaluation是才会知道。）