近日，北京协和医院临床研究团队发现血清来源的小胞外囊泡 （sEV） microRNA （miRNA）在良性和卵巢癌恶性鉴别方面具有良好性能，助力卵巢癌早诊。2022年一篇刊登在《Nature Communications》文章显示，miRNA甲基化水平可作为早期胰腺癌诊断的重要生物标记物，其敏感性和特异性甚至优于众所周知的胃肠道肿瘤标志物CEA与CA19-9。

　　此前，Mirxes觅瑞血液miRNA胃癌早筛诊断试剂盒GASTROClear 获得美国FDA“突破性医疗器械认定”，这也是FDA首次向胃癌诊断IVD产品颁发这一认定。对此，新加坡国立大学高级副校长、国立大学医学组织首席执行官、新加坡胃癌协会首席研究员杨啟源教授表示，这标志着胃癌防治领域取得的重大进步，有望改变胃癌的临床诊疗实践，在症状出现之前就能通过筛查发现早期胃癌。早发现后及时采取干预，有助于显著改善患者的生存率，乃至实现胃癌治愈。据了解，觅瑞预计于2023年第四季度在中国提交GASTROClearTM的注册申请。

　　实际上，miRNA正在成为癌症早筛“宠儿”，作为一种创新性的肿瘤标志物，它在肿瘤的诊断、治疗及预后监测等方面发挥重要作用，尤其对于不具有典型临床症状、检查无特异性和检测难度高的早期恶性肿瘤。现在市面常见的癌症早筛主流技术是ctDNA、蛋白、miRNA这三种，如果从学术角度来讲，相比ctDNA，miRNA是能够识别更早期癌症、准确性相似但花费更低的项目；而相比蛋白，miRNA的准确性明显高出很多。

　　肿瘤早筛新“宠儿”

　　恶性肿瘤已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，防控形势严峻。中国是癌症大国，根据国家癌症中心数据，我国恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%，2015年恶性肿瘤发病人数约392.9万人，死亡人数约233.8 万人，相当于平均每分钟约有7.5个人被确诊为癌症。

　　另据Frost&Sullivan数据显示，2019年中国癌症治疗的总费用高达2407亿美元，预计将在5年间保持9.8%的年复合增速，到2023年时将达到3517亿美元，预计到2030年，治疗总费用将达到5920亿美元。

　　根据美国癌症协会(ACS)2020年发布的《2020年癌症统计》，2009-2015年间局部转移癌症患者五年生存率远远高于远端转移癌患者(89% vs 21%)。根据世界卫生组织数据，1/3的癌症可以通过早期发现得到治疗。因此，肿瘤早发现和早诊断对于提升患者的生存率至关重要，同时也能减少国家和个人的医疗支出负担：结直肠癌癌前病变的治疗费用约2万元，而晚期(IV期)的治疗费用超过25万元；晚期肺癌患者治疗费用是早期治疗费用的2倍以上。

　　Frost&Sullivan也提到，已经扩散的癌症治疗花费一般是局部阶段肿瘤治疗的2-3倍，因此较早诊断癌症并且较早治疗能够显著降低癌症的治疗成本。而较早发现、较早治疗的癌症患者的生存率明显高于晚期癌症患者。研究发现，早期发现肺癌，其5年生存率可接近60%，而晚期，这一指标仅有5%~6%；同时在<1cm的“早早期”阶段发现肺癌，患者的5年生存率可达到92%。<>

　　同泽合信医学总监亓贞向21世纪经济报道记者介绍称，目前肿瘤早筛技术有多种方法，包括肿瘤标志物检查、影像学检查、组织活检、液体活检技术等。其中，液体活检为分子诊断，因其无创、便利性并已成为癌症早期筛查方法的未来趋势。

　　液体活检是对血液及尿液等液体样本进行检测，测定循环肿瘤细胞、ctDNA及miRNA等生物标志物的表达量水平。一旦这些生物标志物出现异常表达，表明癌症可能存在并正在进展。除DNA外，外周血含有多种RNA，其中miRNA在细胞生长、发育及疾病发展过程中发挥重要作用。

　　在当前癌症早筛领域，miRNA是新一代的肿瘤标志物，比传统方式更具优势。研究表明，miRNA与癌症的发生、诊断、治疗和预后密切相关。 miRNA的学术研究报告数量也逐渐递增，PuMed中目前已累计超过16万篇关于miRNA的学术报告。其中，2021年有超过2万篇，2022年超过1.8万篇。

　　miRNA在癌症的筛查与诊断领域的研究中也不断有新的突破。如近期北京协和医院临床研究团队发现血清来源的小胞外囊泡 （sEV） microRNA （miRNA）在良性和卵巢癌恶性鉴别方面具有良好性能，助力卵巢癌早诊。2022年一篇刊登在《Nature Communications》文章显示，miRNA甲基化水平可作为早期胰腺癌诊断的重要生物标记物。

　　miRNA在疾病诊断场景的应用也得到了医保与药监部门认可。目前，miRNA用于甲状腺结节良恶性判断的诊断产品 ThyGenX和ThyraMIR已纳入美国医保，美国miR Sentinel公司所推出的尿液miRNA前列腺癌检测试剂盒在2020年已经获得了美国FDA“突破性创新技术”认定。国家药监局也已经批准了三款miRNA癌症诊断试剂盒。

　　亓贞进一步介绍了miRNA如此备受青睐的原因。与之相比，血液中其他的游离DNA或RNA核酸分子容易被核酸酶降解，而miRNA在血液中常常以核酸-蛋白复合物形式存在或被包裹形成外泌体，比ctDNA更稳定。基于这种稳定性，含有miRNA血液样本，可耐受反复冻融和极端pH环境。在早期癌症患者血液中，通常ctDNA的含量较少，而miRNA丰度更高，同时更高的稳定性也让miRNA更容易在血液中富集后被检出。

　　觅瑞招股说明书提到，目前两种常用的基于液体活检的癌症筛查方法包括基于miRNA的qPCR和基于ctDNA 的NGS，它们在癌症诊断和疾病检测方面具有广泛的应用。这两种方法在灵敏度和特异性、检测方法和其他指标(如成本效益、检测期和监管壁垒)方面有所不同。

　　PCR是目前应用最广泛的分子诊断方法，特别是在传染病、细菌性疾病和遗传病的诊断领域。与基于NGS的检测相比，基于miRNA的qPCR检测更具成本效益，每次检测的成本通常在100美元或以下，周转时间更短，且更方便易用。相较而言，尽管 NGS能够检测样本中未知或高度可变的DNA序列，但其高度依赖DNA文库的制备，而这是一个需要在先进实验室中操作且成本高昂的复杂过程。

　　胃癌第一证

　　觅瑞则是在胃癌早筛领域率先取得了重要突破。就在2023年8月份，觅瑞宣布血液miRNA胃癌早筛诊断试剂盒GASTROClear 获得美国FDA“突破性医疗器械认定”，这也是FDA首次向胃癌诊断IVD产品颁发这一认定。

　　据了解，觅瑞是一家起源于新加坡的核糖核酸（RNA）技术公司，主要在全球范围内从事疾病早期检测的诊断业务，其联合创始人朱兴奋是新加坡国立大学杨潞龄医学院生物化学系教授，在生物化学与分子生物学领域深耕多年。

　　资料显示，2002年，朱兴奋教授组建了东南亚第一个qPCR核酸检测实验室，2003年在开发登革热病毒RNA检测技术过程中，发明了茎环结构的引物设计，可极大提高血液中RNA的检测灵敏度。

　　2008年后，朱兴奋和他实验室的两位博士生周砺寒、邹瑞阳共同研发了mSMRT-qPCR技术平台，能够精准捕捉到不同样本之间miRNA的细微差异。此后，经过一系列项目的成功验证后，师生三人在2014年共同创办了觅瑞，专注于癌症、心脑血管疾病等常见慢性病与感染性疾病早筛产品的研发与转化。

　　在2015年，觅瑞胃癌早筛试剂盒就获得了专利。2016至2019年间，觅瑞在新加坡开展了一项多中心前瞻性临床研究，入组了5282例无症状胃癌风险受试者，采集血样后测定12种miRNA组合的表达水平，借助机器学习开发的算法，进而评估受试者的胃癌风险。通过检测miRNA组合得到的结果与胃镜金标准对照后，整体检测灵敏度达到了87%。这证明了miRNA标志物对早期胃癌的检测灵敏度达到蛋白标志物的3-4倍。

　　2019年，由觅瑞自主研发的全球第一款血清胃癌分子诊断试剂盒GASTROClearTM在新加坡获批上市，适用于40岁以上的平均胃癌风险人群的筛查，完成从实验室到产品的转化。同年，觅瑞与美国癌筛巨头GRAIL等公司一同入选由Nature Biotechnology杂志评选出的“全球液体活检创新企业榜单”，是唯一来自亚洲的上榜企业，同时也是榜单中唯一的miRNA技术平台企业。同年，GASTROClearTM获得了欧盟CE认证；到了2023年5月，GASTROClearTM获得了FDA的突破性医疗器械认证。

　　另据了解，觅瑞的研发实验室是世界上完成miRNA检测数量最多的实验室，由此形成了全球最大的miRNA数据库，与哈佛大学医学院、东京大学、新加坡国立大学、强生、礼来等全球领先的研发机构与药企形成了科研伙伴关系，在miRNA标志物研发与应用领域共同开展研究合作。

　　目前胃癌分子诊断试剂盒GASTROClearTM这款产品也正在中国开展注册报证，在不久的将来获批，这将助力于中国胃癌筛查率的提高，同时覆盖更广泛的人群。目前，中国高危人群胃癌筛查渗透率由2018年的19.7%提高至2022年的25.6%，预计将于2032年大幅提高至64.3%，超越日本。

　　这款胃癌筛查产品同时也覆盖了胃癌高发的东南亚大众市场。弗若斯特沙利文资料显示，选定地区（即中国、日本、东南亚及美国）胃癌筛查市场规模由2018年的116亿美元增长至2022年的146亿美元。预计将于2027年增长至207亿美元，并于2032年进一步增长至243亿美元。该市场2022年有143.8百万人被推荐接受胃癌早期筛查，预计2023年该数字将进一步增至171.6百万人。

　　不过，值得注意的是，目前与其他很多早筛类产品一样，上述胃癌早筛产品价格也比较高。对此，觅瑞称将不断优化成本结构，降低产品定价，这其中也有自身独特的优势，如从预混液的配置，到引物的设计，整个试剂盒当中最核心的部分都是觅瑞自主研发出来，拥有独立的知识产权。另一方面则是选择技术更加成熟、可及性更好的PCR系统，真正实现从研发、生产到检验的一体化，做好院内和院外市场的双重布局，最终覆盖更广泛的人群。

（文章来源：21世纪经济报道）