北京时间10月9日晚，复旦大学马剑鹏教授团队的论文在国际知名科学期刊《自然—方法》（影响因子：47.99）发表，这篇论文介绍了他们开发的结构生物学算法OPUS-DSD，它能解析冷冻电子显微镜因传统方法无法分辨而缺损的蛋白质、核酸等生物大分子结构，还能高效、精准地分辨出柔性结构域在生物样品中的构象分布。这一新方法的问世，将助力科学家建立高精度的生物大分子结构模型，破解目标蛋白结构不准确所导致的新药研发失败问题。

　　诺贝尔化学奖得主、复旦大学复杂体系多尺度研究院荣誉院长迈克尔·莱维特表示：“在结构生物学领域，解析生物大分子的柔性结构是一个长期目标。复旦团队开发的新算法使科研人员能通过冷冻电子显微镜看到关键的结构细节，这是以往技术无法实现的，将对生物学、化学研究和药物发现产生重要影响。”

　　OPUS-DSD重构结构模型与传统冷冻电镜软件解析的模型对比：在虚线标示的区域中，OPUS-DSD重构的模型（绿色）比传统冷冻电镜软件解析的模型（紫红色）有更完整的电子密度。这是因为OPUS-DSD能分开重构不同三维构象，而不会将其重叠在同一个三维模型中。

　　据介绍，随着AlphaFold2（阿尔法折叠2）等蛋白质结构预测技术的兴起，计算生物学近年来飞速发展。深度学习等人工智能技术，已成为结构生物学实验研究的得力助手，与冷冻电子显微镜一起揭示生命的奥秘。今年9月，有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克基础医学研究奖揭晓，获奖者是DeepMind公司的戴密斯·哈萨比斯和约翰·乔普，他俩正是AlphaFold2的主要发明人。

　　不过马剑鹏教授指出，在结构生物学领域，计算机预测技术还远远不能取代传统的实验结构测定技术，只能起到补益和增强作用。绝大部分生物大分子的结构，特别是超大型复合物的结构，将继续通过实验来测定。在利用冷冻电子显微镜进行实验测定的过程中，计算机软件扮演着重要角色——通过解析实验测定结果，让科学家获得更精准的生物结构图像。

　　因此，这类软件的算法至关重要。复旦大学罗镇威博士介绍，生物大分子的许多功能是通过其柔性特质来实现的，而这种特质是影响结构测定精度的主要因素。另一方面，冷冻电镜实验数据的信噪比非常低，给深度学习算法在该领域的运用带来了很大困难。如何克服冷冻电镜数据中生物大分子结构的柔性，尤其是超大型复合物的柔性造成的结构测定误差，是当前结构生物学研究的重点和难点。

　　复旦大学复杂体系多尺度研究院开发的智能算法，攻克了这个世界难题。《自然—方法》发表的这种基于深度学习的算法，可有效识别、处理生物大分子的柔性信息，从而提高冷冻电镜的解析能力，并能获取生物大分子三维结构的动态变化信息。

　　OPUS-DSD解析的构象变化：绿色和古铜色分别代表OPUS-DSD解析的两个不同构象。在红色虚线框标识的区域，不同构象中的RNA链处在不同位置，显示出RNA链处在动态运动中。 这种动态结构信息很难用传统方法来提取和分辨。

　　“这是计算生物学领域的一个重要成果，”上海交通大学生物医学工程学院教授、Med-X研究院副院长殷卫海说，“它不仅对冷冻电镜生物大分子结构解析技术带来深远的影响，也展示了复旦团队自主开发国际领先算法软件的实力。在如今计算机硬件设备采购受限的形势下，这个成果具有‘算力不足，算法来补’的重要意义。”

　　随着论文发表，OPUS-DSD算法已在GitHub开源。未来，复旦团队将继续以人工智能为技术中枢，构建新一代生物体系分析工具与方法。马剑鹏表示，这些新工具和新方法有助于科学家解读生物遗传信息，通过对蛋白质、核酸等生物大分子功能结构的预测与设计，为药物研发提供支持，打造全链条AI赋能新药研发的先进技术平台。

（文章来源：上观新闻）