谢谢主持人，非常高兴这次有机会和大家进行交流，前面几位讲者讲了很多，给我讲的内容打下了铺垫，我接下来更容易一些。

华大基因刚才讲了在实验室如何进行生命方面的解析，赵院士讲了在临床上如何用脑机接口把技术研发应用到临床。我要讲的是实验室到临床的药物开发方面如何做，做的方式有多种，各有特色，我想借这个机会谈谈我们的经验。

我们知道在实验室要通过细胞、基因、器官等不同的水平去研究生命过程是怎么进行的。正常情况下怎么进行，疾病情况下怎么影响进行，这让我们诊断之后可以研发治疗的方法，最终到临床上解决社会和人类疾病等实际问题。这之间就有一个鸿沟需要跨越(from bench to bed)，这一步经常会出问题，导致实验室研究的很多科学发现，真正应用到临床比较少。比如以肿瘤为例，我们各种肿瘤研究在实验室治疗好，但是真正到临床目前还有很大挑战。特别是在神经科学方面，蒲院士讲了神经的复杂度，正是因为复杂，所以研究它的机理、疾病和治疗都是更加困难，实验室的研究发现到临床基本都失败了。这个失败有多大呢？从神经来说，各个方面有很大的问题，十几年前有一篇文章以中风单一疾病为例，许多大型医药企业都投入了大量的精力与经费，希望治疗中风，但是没有一个成功的案例。这篇文章说这是一个死亡之谷，这是科研到转化之间的死亡之谷。我们的问题是还有没有希望真正跨越这个鸿沟。

我以中风药物开发为例，这是我们实验室的研究重点之一。大家对中风比较了解，周围的人中或多或少会有中风的患者，以前是老年人为主，现在逐渐年轻化，这就对社会和家庭带来很大的负担，这不仅影响病人的生活质量，还增加家庭和社会的负担。中风有两大类，一个是脑血管意外，把血管堵塞了，血流供应不到大脑部分；还有是血管有破裂，破裂之后出血，这样都会造成大脑缺血，出血性的比较少，多数中风都是缺血性的。血管阻塞之后，将患者送到医院诊断之后再疏通，目前有药物疏通，三四个小时之内给药物，多数是手术介入疏通，多数要3-6小时左右。大脑神经特别依赖供氧，每分钟缺养有三分之二的细胞死亡。我们的目的就是让神经元不死，在疏通了以后恢复血流，一切好起来了。这是我们的主要目的，保护神经，让神经元在血管疏通以前不要死亡。

我们在实验室里研究缺氧如何导致神经元死亡，了解了通路，理论上阻断这个通路，就可以治疗了。目前研究的比较好，我们知道中风缺血以后有几大方式导致神经元死亡，从兴奋毒、自由基到炎症导致神经元死亡。我们实验室做兴奋毒一类，目的是阻断兴奋毒减少神经元死亡。非常遗憾的是过去二三十年，不管是大公司还是小公司，所有根据阻断兴奋毒保护神经元，没有一个真正成功的，你可以看到从一期、三期到最后全部都失败了。不是没有效果，就是副作用太大了，没有一个成功开发，这就是实验室到临床之间的死亡之谷。这么多公司，这么多药物都没有成功，大型药企已经退出了，我们看到那些大公司的研发实验中没有一个是保护神经的。

我们开始想为什么不成功，在实验室研究很成功，实验室的药物阻断过程能保护神经元，为什么临床不行？我们希望找到原因，假如在实验室做得更好一些，在临床试验上做得更好一些，这个过程有希望的。以兴奋度为例。什么是兴奋性毒性？我们大脑是上百亿神经元构成神经网络，每个神经元要和上千个神经元构成联接，形成神经网络。

网络内的信息从一个神经元，通过突触间隙，传递到另一个神经元，突触间隙是断开的。这是大脑信息传递过程，兴奋性介质是谷氨酸，正常情况下谷氨酸保证大脑功能，正常的学习记忆。所有活动都是通过这个进行的。但是发生中风以后，中风前期释放的谷氨酸无法迅速吸收，吸收需要能量，导致很多谷氨酸在突触末梢释放出来不能被吸收回去，这就扩散到突触内、突触外，这就激活一些受体，这些受体到了细胞内，触发死亡通路。很多医药实验就根据这个情况来进行开发却失败了。为什么失败？我们倒回来想，突触后的受体，正常情况下是关闭的，谷氨酸结合以后就开放了通道，有钙离子内流，正常情况下钙离子内流是正常的功能，发生中风以后，大量钙离子内流触发死亡通路。我们以前开发药物的过程是把它阻断，这在实验室里是可以的，我们阻断一次，中风之后用药阻断，死亡细胞通路阻断了，但是这会产生副作用，你阻断了以后把正常通路阻断了，在实验室可以，但是人身上不行。

一期临床正常的测试药物安全量，到一定的程度，阻断了正常功能，这时候人们开始呼吸困难，开始出现幻觉，各方面的情绪都受影响了，患者反馈医生状态不好了，不能再增加浓度了，这个浓度达不到阻断的浓度。我们以前临床实验的药物不一定是药物不好，是因为药物阻断受体产生的副作用，导致药物没有达到有效浓度。另一个原因是给药太晚了，中风半个小时内大量释放，一小时之内就释放没有了，我们发病之后是一小时内阻断，但是病人到医院太晚了。因此，我们开发新的药物必须注意给药浓度以及给药时间这两个方面。

我们在实验室里怎么解决？我们要避免阻断受体，不阻断受体，正常功能还是照常进行，而只阻断研究出受体下游的死亡通路是什么，选择性的达到死亡通路。这时候我们发现真正的死亡通路在NR2B有一个亚单位，有9个氨基酸，可以和结构蛋白psd95结合，这个结构蛋白有一个死亡分子，产生自由基，产生NO，介导死亡。发生中风以后，钙离子太多就产生coupling，钙离子进来以后就结合NO产生细胞死亡。我设计一个多肽，就是模拟9个氨基酸，为了让它造一个药消除屏障，加一个透膜序列，我们做了一个Tat-R2B9C这个药，这个药是受体和死亡通路的结合，我们给了药之后，它进来和死亡通路结合，把受体给分离出来，这个游离的受体大量开放，大量钙离子内流到正常功能，而不到死亡功能，这时候就解决这个问题。

我们在2020年发表的文章用新方式阻断这个受体。我们完成了实验室，它的好处是安全、副作用小，用药时间长，不阻断受体。临床上怎么设计呢？一般情况下实验室完成药物后要给大型医药公司，比如和阿斯利康、辉瑞这类大公司合作，我们想到大型医药公司有自身的研发团队和临床团队，比如说中风保护，我们提供这个新药之后，他按照原来的设计，病患来了以后先诊断是缺血还是出血，然后再给药，这个时候3小时过去了，给药之后还是会失败。怎么办？为了解决这个问题，我们成立了公司，这个公司里面有三个是临床医生加基础研究，还有三个基础科学家，我们自己融资推动临床一期、二期、三期，这样我们可以控制临床设计。

说到临床设计，什么时间给药最好？以前都不成功，不一定是药不好，可能是临床设计有问题。我们在猴子上先做实验，这是中风的区域，这是给药时间，可以看到，如果在半小时内给药，70%可以保护。如果是2小时给药，减了40%。如果3个小时给药，20%都保护不了。我们再看看原来的临床实验，没有一个是在3小时以内给药的，全部是在6小时、12小时等。这是因为以往把病患送到医院进行诊断，然后再给药，往往已经超过3小时，超过最佳给药时间，再好的药都不可能成功。因此我们必须在临床设计上进行大的突破。怎么突破？目的是一小时以内给药。把药给急救人员，比如在国外打911后，救护车到家之后只要怀疑是中风，就给药，这个药就是多肽，进入体内降解成氨基酸，是营养成分，诊断错了也不会对人体有影响。这是创新性的临床实验，不需要严格诊断，怀疑是中风，急救人员就立即给药。给药以后再送到医院，再诊断是缺血还是出血，再按照正常流程去推进。后来完成三期临床之后，发现72%的病人诊断正确，都是缺血的。在缺血的中风患者里面，治疗非常有效，功能恢复很好。所有的病号给了药都是有效，进一步临床诊断是缺血这一类，它的诊断性更好。这个结果刚刚在多伦多世界中风大会汇报了，文章还没有出来，详细的结果很快会发表文章。这个药的应用前景很好，像我们的硝酸甘油一样，现在有这个Epipen-Like，如果家里有人中风，可以自己给他打一针。

最后，我总结一下，我们如果想跨过临床转化的死亡之谷（Bench to Bed），还是有可能的。首先要建立科学家和医生组成的研究团队，这里面既要有科学家去进行基础研究，又要有临床医生主导设计临床实验，形成一个很好的研究-临床团队。另外，要找到正确可靠的靶点。再者，要选择最佳药物，比如多肽，是天然氨基酸，是安全的，不经过医生的诊断可以给药。如果是小分子就不可以，老年人多数肾脏或者肝脏不好，首先要检查肝功能、肾功能才能给药。最后是正确的设计临床实验。

谢谢大家。